《最後生還者2》中沒有什麼無可挽回的要素。如果忘記拿道具，可以使用章節選擇功能重新遊玩。
如果非要說有什麼是不可挽回的，那就是使用章節選擇時，不能忘記手動存檔。本作中有自動存檔和手動存檔。如果不使用手動存檔保存最新存檔的話，在使用章節選擇回到之前的劇情後，很有可能會讓自動保存覆蓋最新的進度。導致道具、收集品、劇情進度被重置。請務必在使用章節選擇前，手動保存存檔。
無法推進劇情時可更改設定
在本作中，道具是有限的。獲得的道具不會刷新，如果將所有道具用光，推進劇情就會變得非常困難。如果用光道具，難以推進劇情，就在設置中更改難度吧。敵人的強弱和道具掉落量都會發生變化。
古董戒指
西雅圖第一天，不要忘記拿「刻字的戒指（刻印が施された指輪）」。戒指在韋斯特萊克銀行（ウェストレイク銀行）的金庫中，裡面還有「霰彈槍」和「銀行強盜的信」。這是取得「偉大始於微末」獎盃的必要條件。
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